Duke Nukem Forever to kolejna gra akcji FPS z serii Duke Nukem, wytwarzana poprzez Gearbox Software (wcześniej nad grą pracowało studio 3D Realms). Znaczące zasady rozgrywki nie uległy obszerniejszym zmianom - nadal mamy do czynienia z pierwszoosobową strzelaniną, opartą najczęściej na prędkim i błyskotliwym eliminowaniu przybyszy z kosmosu.
Wśród obcych pojawiają się jednocześnie „starzy znajomi" (np. Świnie w mundurach i Octabrainy), jak i zupełnie nowi przeciwnicy. W Duke Nukem Forever nie brakuje dodatkowo mocnych bossów. Walki z nimi zostały jednak urozmaicone w porównaniu do pierwowzoru, co uwidacznia się między innymi w atrakcyjnych scenach dobijania konkretnych przeciwników.
podczas przygody odwiedzamy rozmaite lokacje, począwszy od miast, poprzez kaniony, tereny pustynne, lecz także obszary przemysłowe. Część lokacji pokonujemy na własnych nogach, a niekiedy posługujemy różnorodnymi pojazdami.
Nie zabrakło też sekwencji, w których za pomocą broni stacjonarnej musimy odpierać zmasowane ataki wrogów. Tym razem Duke zamiast tradycyjnego życia został zaopatrzony we wskaźnik ego. Działa on na tej samej zasadzie, co życie, czyli jego spadek do zera powoduje zgon, jednak takie rozwiązanie genialnie nadaje się do naszego bohatera.
Twardziel pokroju Duke'a nie dostaje obrażeń, przeciwnicy są w stanie wyłącznie urazić jego dumę. Tak jak w przypadku większości współczesnych strzelanin, ego regeneruje się automatycznie, w przerwach między walkami.